Robert J. Lefkowitz

Su investigación sobre la estructura y función de receptores de superficie celular, particularmente de receptores acoplados a proteína gr. (GPCR), la familia más grande de moléculas receptoras de señales encontradas en organismos, revolucionó la comprensión de los científicos sobre cómo las células responden a estímulos tales como hormonas y cómo ciertos tipos de drogas ejercen sus acciones, lo que llevó a importantes avances en el desarrollo de fármacos. Por sus descubrimientos innovadores, Lefkowitz compartió el Premio Nobel de Química 2012 con el médico y biólogo molecular estadounidense Brian K. Kobilka.

En 1959, Lefkowitz se graduó en la Bronx High School of Science. Recibió una beca para estudiar en el Columbia College, de la Universidad de Columbia en Nueva York, donde obtuvo una B.A. en química en 1962. Habiendo decidido a una edad temprana que quería ser médico, se quedó en Nueva York para estudiar en el Colegio de Médicos y Cirujanos de la Universidad de Columbia, recibiendo un MD en 1966. Dos años más tarde, después de una residencia en Columbia, tomó una posición en el Instituto Nacional de Artritis y Enfermedades Metabólicas (NIAMD, más tarde Instituto Nacional de Diabetes y Enfermedades Digestivas y Renales), parte de los Institutos Nacionales de Salud en Maryland, donde se puso a trabajar en la validación de la existencia de receptores. 

Su investigación inicial se centró en desarrollar un procedimiento mediante el cual una hormona adrenocorticotrópica (ACTH) marcada radioactivamente se uniría específicamente a las membranas de las células cancerosas; tal ensayo facilitaría la purificación de receptores. Para 1970 había desarrollado con éxito el procedimiento y había publicado evidencia de la existencia de receptores de superficie celular. Ese año dejó el NIAMD para una residencia y entrenamiento en enfermedades cardiovasculares en el Hospital General de Massachusetts en Boston. 

En 1972, mientras trabajaba en el laboratorio del médico e investigador alemán-estadounidense Edgar Haber, publicó un informe que detalla su purificación de la proteína receptora beta-adrenérgica de las células del músculo cardíaco (cardiomiocitos) en perros. El receptor beta-adrenérgico más tarde se convertiría en un sistema modelo para el estudio de los GPCR.

En 1973, Lefkowitz se unió a la facultad del Duke University Medical Center en Durham, Carolina del Norte, donde descubrió que los receptores adrenérgicos transmiten señales a una molécula intracelular llamada proteína gr. (proteína de unión a nucleótido de guanina), que había sido descubierta anteriormente por el farmacólogo americano Alfred G. Gilman y el bioquímico estadounidense Martin Rodbell (Gilman y Rodbell compartieron el Premio Nobel 1994 de Fisiología o Medicina por su descubrimiento independiente de proteínas G). Cuando se activan, las proteínas gr. estimulan una enzima conocida como adenilato ciclasa, que convierte la molécula transportadora de energía ATP (trifosfato de adenosina) en cAMP (monofosfato de adenosina cíclico), un proceso responsable de producir respuestas fisiológicas provocadas por la unión del receptor hormonal. Lefkowitz también descubrió una molécula conocida como beta-adrenérgico receptor quinasa (beta-ARK), que regula la actividad de GPCR.

En 1984 Kobilka se unió al grupo de investigación de Lefkowitz en Duke. Lefkowitz estaba tratando de determinar la secuencia de ADN del receptor beta2-adrenérgico. Kobilka procedió a reconstruir la secuencia de ADN utilizando bacterias que habían sido diseñadas genéticamente para producir grandes cantidades de ADN genómico, superando así las limitaciones impuestas por la producción natural restringida del receptor en las células. El avance de Kobilka facilitó el descubrimiento del equipo de que todos los GPCR poseen siete dominios que atraviesan la membrana celular; esos dominios fueron fundamentales para la actividad de los receptores. Posteriormente, Lefkowitz identificó una proteína llamada beta-arrestin, que actúa sobre los GPCR fosforilados en beta-ARK y que explica el fenómeno de la desensibilización de GPCR en respuesta a la unión agonista repetida.

Además del Premio Nobel 2012, Lefkowitz recibió otros importantes premios, entre ellos el Premio Shaw 2007 en Ciencias de la Vida y Medicina y la Medalla Nacional de Ciencias 2007, que le entregó el presidente de EE. UU. George W. Bush. En 1988, Lefkowitz fue elegido miembro de la Academia Nacional de Ciencias y la Academia Estadounidense de las Artes y las Ciencias.