Kelly MacDonald nació en el año 1976 en Glasgow, Escocia.
Sus padres se divorciaron cuando era pequeña, por lo que ella y su hermano menor se mudaron con su madre a Newton Mearns. Cursó sus estudios en la 
Eastwood High School.
Comenzó su carrera trabajando como camarera. Un día, vio un aviso donde se anunciaba un casting para la película “
Trainspotting” (1996), al que decidió presentarse, y obtuvo en el mismo el papel de 
Diane. En esta cinta, trabajó junto a 
Ewan McGregor, 
Robert Carlyle y 
Ewen Bremner.
A partir de entonces, 
MacDonald desarrolló una prometedora carrera, tanto en cine como en televisión.
En la pantalla grade, se la pudo ver en los dramas “
Stelle Does Tricks”, “
Two Family House”, “
Strictly Sinatra (A su manera)”, con 
Tommy Flanagan y 
Brian Cox y “
No es país para viejos”; las comedias “
La prima Bette”, con 
Jessica Lange y 
Elisabeth Shue, “
Splendor”, “
Los secretos de la inocencia”, “
Gosford Park”, en la que trabajó junto a 
Maggie Smith y 
Michael Gambon, “
Intermission” y “
La niñera mágica”; y la cinta familiar “
Descubriendo Nunca Jamás”, protagonizada por 
Johnny Depp y 
Kate Winslet, entre otras.
En televisión, tuvo un papel regular como 
Della Smith en la serie “
State of Play”, y desde el 2010 se la puede ver en la piel de
 Margaret Schroeder en “
Boardwalk Empire”. Se la pudo ver además como invitada en “
The Fear” y “
Alias”, y trabajó además en los telefilmes “
Flowers of the Forest”, “
Tube Tales”, “
The Girl in the Café” y “
Skellig: The Owl Man”.
En lo que respecta a su vida personal, se casó en Agosto del 2003 con el músico 
Dougie Payne, con quien tiene un hijo llamado 
Freddie Peter Payne, nacido en marzo del 2008.