Clara Barton nació el 25 de diciembre de 1821, en el norte de Oxford, Massachusetts. Era la hija menor de Stephen Barton, un agricultor y legislador del estado, que había servido en la revolución bajo el mando del general Anthony Wayne.
Muy bien hablada y muy leída, a la edad de 15 años, Clara comenzó a enseñar en escuelas cercanas. En 1850 fue a enseñar en Bordentown, Nueva Jersey, donde la tradición del Estado exigía el pago por la educación y por lo tanto servía a pocos niños. Barton se ofreció a enseñar sin sueldo si el pago no era exigido. Más tarde se enorgulleció de haber establecido la primera escuela gratis de Nueva Jersey y haber elevado la inscripción en Bordentown de 6 a 600 niños. Cuando las autoridades del pueblo decidieron nombrar un administrador masculino sobre ella, Clara renunció. En este momento sufrió su primera crisis nerviosa, asociada en parte a la incertidumbre acerca de su futuro.
En 1853 obtuvo un puesto como copista en la Oficina de Patentes en Washington, DC, convirtiéndose en la primera mujer en Estados Unidos en tener un puesto semejante en el gobierno. Continuó en este trabajo hasta abril de 1861, cuando comenzó la Guerra Civil y decidió servir a las tropas federales.
Aunque la Comisión Sanitaria de los Estados Unidos se formó en junio de 1861 para ayudar a los soldados, Barton tenía pocas relaciones con ella, a pesar de que algunos repostes la sindican como una de sus fundadoras. Su propio emprendimiento involucraba pedidos de provisiones para llevar a las zonas de guerra, recogiéndolas y almacenándolas en Washington para su distribución personal. En 1862 el cirujano general de Estados Unidos le permitió viajar al frente, y ella implementó esta orden con las directivas de los generales John Pope y James S. Wadsworth, que dieron la bienvenida a su trabajo. Clara estuvo presente con las fuerzas federales durante el sitio de Charleston, Carolina del Sur, y también en compromisos en el desierto, en Fredericksburg, y otros lugares.
La misión de Barton no era principalmente la de una enfermera. Se comprometió cada vez más con la obtención y distribución de provisiones, y su valor y su humanidad fueron una presencia vital en todas partes. En 1864 hizo su conexión más influyente, uniéndose el general Benjamin F. Butler, y su ejército. Más tarde visitó la notoria prisión de Andersonville, para identificar y marcar las tumbas de la Unión.
En 1865 concibió el proyecto de localizar a los desaparecidos y obtuvo una nota de aprobación del presidente
Abraham Lincoln. Ella creó la Oficina de Registros en Washington y rastreó unos 20.000 nombres. También dio conferencias sobre sus experiencias, hasta que su voz le falló en 1868.
La salud de Barton continuaba atormentándola; en 1869 fue a Ginebra, Suiza, para descansar y cambiar de aire. Allí, los funcionarios de la Cruz Roja Internacional, organizada en 1864, la instaron a buscar el acuerdo de los Estados Unidos con el reconocimiento del trabajo de la Cruz Roja por parte de la Convención de Ginebra, dado que la poderosa Comisión Sanitaria de Estados Unidos había sido incapaz de obtenerlo. Pero antes que Barton pudiera dedicarse a la tarea, comenzó la guerra franco-prusiana.
Ella ofreció sus servicios a la Gran Duquesa de Baden en la administración de los hospitales militares. Su idea más original (desarrollada aún más en situaciones posteriores) fue poner a las mujeres necesitadas de Estrasburgo a trabajar cosiendo prendas de vestir para obtener una paga. Más tarde, con los franceses derrotados y París en manos de la Comuna, ella entró en la hambrienta ciudad para distribuir alimentos y ropa. Sirvió también en otros lugares de Francia y le fue concedida la Cruz de Hierro al Mérito por el emperador de Alemania, Guillermo I, en 1873; uno de los muchos honores que recibió a lo largo de su vida.
A su regreso, Clara se instaló en Danville, Nueva York, donde durante varios años fue una semi-inválida. En 1877, escribió a uno de los fundadores de la Cruz Roja Internacional, ofreciéndose a liderar una rama americana de la organización. Por lo tanto, a los 56 años, comenzó una nueva carrera.
En 1881 Barton organizó la Cruz Roja Americana, con ella misma como presidente. Un año más tarde sus extraordinarios esfuerzos provocaron que los Estados Unidos ratificaran la Convención de Ginebra. Ella misma asistió a las conferencias de la Cruz Roja Internacional como representante de América. Estaba, sin embargo, lejos de los intereses de la burocracia. Aunque totalmente individualista y a diferencia de los reformadores que trabajaron en los programas por el cambio social, ella hizo un gran servicio social como activista y propagandista.
En 1883 Barton fue superintendente de la prisión Reformatorio de Mujeres, en Sherborn, Massachusetts, desviándose de esta manera, de una carrera marcada por el compromiso inquebrantable a su causa principal. Como trabajadora de la Cruz Roja, fue a Michigan, que había sido devastada por los incendios en 1882, y a Charleston, Carolina del Sur, que había sufrido un terremoto. En 1884 viajó por el río Ohio, llevando suministros a las víctimas de las inundaciones. Cinco años más tarde se fue a Johnstown, Pennsylvania, para ayudar en la recuperación de una desastrosa inundación.
En 1891 viajó a Rusia, que estaba soportando la hambruna, y en 1896 a Turquía, a raíz de las matanzas de armenios. Barton cerca de cumplir 80 años, cuando la insurrección cubana requirió medidas de alivio. Se preparó para navegar en ayuda de los cubanos, pero el estallido de la Guerra Española-Americana cambió sus planes. En 1900 visitó Galveston, Texas, para supervisar el alivio a las víctimas de una marejada.
También en 1900, el Congreso incorporó nuevamente a la Cruz Roja, exigiendo una contabilidad de sus fondos. Por 1904 las presiones públicas y la discordia dentro de la Cruz Roja se había convertido en demasiado para Barton, y el 16 de junio renunció a la organización.
Siendo una figura de renombre internacional, Clara Barton se retiró a Glen Echo, Maryland, donde murió el 12 de abril de 1912.